Вакцинация индуцирует у людей широко нейтрализующие предшественники антител к ВИЧ
Вакцинация человека индуцирует предшественники bNAb
Каждый год происходит более 1 миллиона новых случаев инфицирования ВИЧ, что подчеркивает необходимость эффективных вакцин против ВИЧ. Стратегии вакцинации, которые индуцируют широко нейтрализующие антитела (bNAbs), обещают бороться с ВИЧ и другими патогенами, но еще не были протестированы на людях. Результаты клинического испытания фазы 1, показывающего, что праймирующий иммуноген, нацеленный на зародышевую линию, был безопасным и осуществимым и индуцировал целевые реакции bNAb-предшественника у 97% реципиентов вакцины с существенной частотой у каждого человека (см. Перспективу Мура). Реакции bNAb-предшественника привели к благоприятному увеличению мутации и аффинности после повторной вакцинации. Результаты подтверждают принципиальность этого редукционистского подхода к вакцинации и стимулируют разработку дополнительных ускорителей для индукции bNAbs. —PNK
Структурированный реферат
вступление
Вакцины, которые индуцируют антитела с предопределенными генетическими особенностями и специфичностью связывания, обещают бороться с вирусами с высоким антигенным разнообразием, такими как ВИЧ, грипп, вирус гепатита С и бетакоронавирусы. Хотя эти патогены ускользнули от разработки вакцин, которые индуцируют широкий иммунитет, охватывающий их антигенное разнообразие, были обнаружены широко нейтрализующие антитела (bNAb). Такие bNAb связываются с относительно консервативными эпитопами на мембранных гликопротеинах каждого патогена, причем особенности каждого антитела позволяют связываться с конкретным эпитопом. Если бы можно было разработать вакцины, последовательно индуцирующие подобные BNAB, предпочтительно в сочетании с широким Т-клеточным иммунитетом, защита от этих патогенов могла бы быть достигнута.
обоснование
bNAb приобретают мутации, повышающие аффинность, когда В-клетка-предшественница bNAb мутирует и созревает из исходного состояния наивной В-клетки (или “зародышевой линии”). Разработка вакцины, нацеленной на зародышевую линию, направлена на индуцирование bNAbs путем стимуляции редких bNAb-предшественников В-клеток, которые обладают генами антител и другими свойствами, необходимыми для превращения в bNAbs для определенного эпитопа. Этот этап “праймирования” должен генерировать пул полученных из bNAb-предшественника зародышевых центров и/или В–клеток памяти, которые чувствительны к реактивации повышающим иммуногеном, более близким по структуре к нативному вирусному гликопротеину. Последовательное усиление иммуногенами, увеличивающими сходство с нативным гликопротеином, затем направлено на то, чтобы направлять соматическую гипермутацию и созревание аффинности для получения bNAb, которые нацелены на желаемый эпитоп.
результаты
Мы провели первое испытание стратегии нацеливания на зародышевую линию на людях, оценив безопасность и иммунные реакции кандидата на праймирующую вакцину, нацеленную на зародышевую линию, наночастицы eOD-GT8 60mer, адъювантные AS01B, в клиническом исследовании IAVI G001 фазы 1. Каждый участник получил два введения плацебо, вакцины в низких дозах или вакцины в высоких дозах с интервалом в 8 недель. Иммуноген eOD-GT8 был разработан для активации предшественников В-клеток для bNAbs класса VRC01 ВИЧ, определяемых их использованием аллелей вариабельного гена тяжелой цепи VH1-2*02 или *04 и любой области 3, определяющей комплементарность легкой цепи, длиной в пять аминокислот. Мы собрали иммунные клетки из крови и лимфатических узлов участников и провели сортировку специфичных к эпитопу В-клеток, секвенирование В-клеточных рецепторов (BCR), а также биоинформационный и статистический анализы. Мы также продуцировали моноклональные антитела и измерили их сродство к антигену вакцины. Вакцина имела благоприятный профиль безопасности и индуцировала реакции класса VRC01 у 97% (35 из 36) реципиентов вакцины со средней частотой, достигающей 0,1% среди В-клеток памяти иммуноглобулина G в крови. bNAb-предшественники обладали множеством общих свойств с bNAbs и добились существенных успехов в соматической гипермутации и сродстве с boost.
заключение
Результаты обеспечивают клиническое подтверждение концепции стратегии разработки вакцины, нацеленной на зародышевую линию, поддерживают разработку стимулирующих схем для получения ответов bNAb класса VRC01 против ВИЧ и поощряют применение стратегии, нацеленной на зародышевую линию, к другим мишеням в отношении ВИЧ и других патогенов.
Испытание праймера вакцины, нацеленной на зародышевую линию, у здоровых людей.
Иммунные клетки были выделены у реципиентов вакцины eOD-GT8 60mer или плацебо, и последовательности антител из В-клеток, связывающих вакцину, были проанализированы для измерения скорости реакции bNAb-предшественников класса VRC01 среди участников и частоты bNAb-предшественников класса VRC01 среди В-клеток памяти (MBCs) в каждом участник. Измеряли соматическую гипермутацию (SHM) и аффинность связывания. АВТОР: Кристофер Коттрелл. Создано с помощью Biorender.com
Абстрактный
Широко нейтрализующие антитела (bNAbs) могут защитить от ВИЧ-инфекции, но не были индуцированы вакцинацией человека. Ключевым препятствием для индукции bNAb является введение в вакцину редких bNAb-предшественников В-клеток. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы 1 кандидат на вакцину против ВИЧ eOD-GT8 60mer, адъювантный AS01B, имел благоприятный профиль безопасности и индуцировал предшественники VRC01–класса bNAb у 97% реципиентов вакцины со средней частотой, достигающей 0,1% среди клеток иммуноглобулина G B в крови.. Предшественники bNAb разделяли свойства с bNAbs и приобретали соматическую гипермутацию и сродство с boost. Результаты обеспечивают клиническое подтверждение концепции праймеризации вакцины, нацеленной на зародышевую линию, поддерживают разработку стимулирующих схем для индукции bNAbs и поощряют применение стратегии нацеливания на зародышевую линию к другим мишеням в отношении ВИЧ и других патогенов.
